Colesterol e risco cardiovascular: correlação ou causalidade?

A discussão sobre o papel do colesterol nas doenças cardiovasculares é uma das mais longevas e acaloradas na medicina contemporânea. Sabe-se, sem contestação, que níveis elevados de colesterol, especialmente associados a determinadas lipoproteínas de baixa densidade, correlacionam-se a maior incidência de eventos ateroscleróticos como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. No entanto, persiste o debate se essa relação é causal ou meramente associativa. De um lado, a esmagadora maioria da literatura científica tem apontado evidências robustas de que as partículas que carregam colesterol – em particular o LDL – exercem papel direto na gênese da aterosclerose e, por conseguinte, no risco cardiovascular. De outro lado, alguns poucos críticos argumentam que o colesterol elevado seria apenas um “espectador inocente”, comparando o LDL a bombeiros encontrados em uma casa em chamas (presentes no local do sinistro, mas não causadores do incêndio).

Diante dessas posições opostas, impera confusão inclusive entre profissionais e no público leigo quanto às condutas: por exemplo, seria necessário tratar agressivamente um paciente com LDL de 220 mg/dL?

Este texto enfrenta essa controvérsia de forma abrangente e rigorosa. Para tanto, revisamos os conceitos fundamentais sobre o colesterol – sua natureza química, história da descoberta, funções biológicas e metabolismo –, bem como as evidências científicas acumuladas sobre sua relação com a aterosclerose. Discutiremos como se estabelece causalidade em ciência, analisaremos a evolução histórica das pesquisas ligando colesterol e risco cardíaco, apresentaremos as principais linhas de argumentação atuais (tanto as consensuais quanto as dissidentes) e examinaremos em detalhe os mecanismos fisiopatológicos envolvidos. Por fim, sintetizaremos orientações para que mesmo um não especialista possa compreender o estado atual do conhecimento: afinal, níveis elevados de certas moléculas de colesterol causam ou não aumento do risco cardiovascular?

O que é o colesterol e quais suas funções no organismo

Colesterol é um álcool policíclico de alto peso molecular pertencente à família dos esteroides. Quimicamente, trata-se de um esterol (derivado tetracíclico do ciclopentanoperidrofenantreno) com fórmula molecular C-27H-46O. O nome “colesterol” deriva do grego cholé (bile) e stereós (sólido), aludindo à sua identificação original em cálculos biliares, acrescido do sufixo químico -ol (álcool). Apresenta uma estrutura nuclear rígida e hidrofóbica, sintetizada endogenamente a partir de múltiplas moléculas de acetil-CoA por meio da via do mevalonato (na qual a enzima chave é a HMG-CoA redutase). Essa estrutura basal pode ser modificada por cadeias laterais para formar compostos diversos, como os ácidos biliares (derivados do colesterol) e todos os hormônios esteroides (por exemplo, cortisol, aldosterona, estrógenos, testosterona), além da vitamina D. Assim, o colesterol desempenha papéis fisiológicos essenciais: é componente estrutural indispensável das membranas plasmáticas de praticamente todas as células animais, conferindo-lhes estabilidade e fluidez adequadas; é precursor biossintético de hormônios esteroides gonadais e adrenais; participa da síntese de vitamina D na pele; e constitui a matéria-prima para os ácidos e sais biliares produzidos no fígado, fundamentais para a digestão de gorduras. Em resumo, sem colesterol a vida humana seria inviável – ilustra-se sua importância lembrando que uma célula animal típica contém grande quantidade de colesterol na membrana, e que o próprio fígado e intestino sintetizam diariamente colesterol para suprir as necessidades do organismo mesmo na ausência de ingestão dietética.

Entretanto, o equilíbrio é crucial: excesso de colesterol no organismo é patologicamente deletério. Quando presente em concentrações elevadas na circulação, o colesterol tende a se depositar na íntima das artérias, favorecendo a formação de placas de ateroma (depósitos de lipídios e tecido fibroso na parede arterial). Esse processo, a aterosclerose, pode estreitar e enrijecer os vasos, prejudicando o fluxo sanguíneo e precipitando eventos isquêmicos. Assim, o colesterol ocupa uma posição dual: é conditio sine qua non para funções vitais, mas em excesso converte-se em fator causal de doença cardiovascular grave. Essa dualidade compeliu a ciência médica, ao longo do último século, a dissecar minuciosamente os mecanismos que ligam o colesterol circulante à aterogênese, bem como a estabelecer parâmetros de normalidade e diretrizes de manejo para evitar os malefícios do seu acúmulo.

História da descoberta do colesterol e evolução do conhecimento

O colesterol foi identificado pela primeira vez no fim do século XVIII. Em 1769, o médico e químico francês François Poulletier de la Salle isolou do conteúdo de cálculos biliares humanos uma substância sólida de aspecto ceroso, reconhecida posteriormente como colesterol. Décadas depois, em 1815, o químico Michel Eugène Chevreul estudou essa mesma substância e a batizou de “colesterina”, derivando o nome que usamos até hoje. Ao longo do século XIX, ampliou-se o conhecimento sobre esse novo composto: Félix-Henri Boudet detectou colesterol no sangue humano em 1833, e em 1856 o célebre patologista Rudolf Virchow descreveu pela primeira vez a presença de depósitos de colesterol nas lesões de aterosclerose, identificando a placa ateromatosa como lesão fundamental dessa doença. No final do século, em 1888, Friedrich Reinitzer elucidou a fórmula molecular do colesterol. Tais achados inaugurais pavimentaram a ideia de que o colesterol poderia ter implicações fisiopatológicas importantes, embora naquele momento ainda não se compreendesse plenamente sua ubiquidade funcional.

No início do século XX, emergiram as primeiras evidências concretas ligando o colesterol elevado à doença aterosclerótica. Adolf Windaus, bioquímico alemão, relatou em 1910 que placas ateromatosas em aortas humanas continham cerca de 20 vezes mais colesterol do que aorta normais, sugerindo um acúmulo local desse lípideo nas lesões. Em 1913, o russo Nikolai Anitchkov realizou um experimento marcante: alimentou coelhos com dietas ricas em colesterol puro (extraído da gema de ovo) e observou o rápido desenvolvimento de lesões ateroscleróticas nesses animais. Este foi o primeiro modelo experimental de aterogênese induzida por colesterol, fornecendo evidência direta para a chamada “hipótese lipídica” da aterosclerose. Vale notar que experimentos similares em outras espécies (como cães e ratos) inicialmente falharam em reproduzir os resultados – mais tarde entendeu-se que esses animais metabolizam colesterol de forma mais eficaz que coelhos, convertendo-o em ácidos biliares com maior eficiência. Ainda assim, o trabalho pioneiro de Anitchkov estabeleceu um nexo causal em ambiente controlado: o colesterol dietético elevado poderia induzir doença arterial.

Paralelamente, dados populacionais e observações clínicas começaram a sugerir uma conexão entre colesterol sanguíneo, dieta e cardiopatia. Em 1916, o holandês Cornelis de Langen notou que nativos indonésios apresentavam níveis de colesterol muito inferiores aos dos colonizadores europeus residentes na Indonésia, correlacionando isso aos padrões dietéticos distintos; ao introduzir uma dieta rica em ovos e carnes nesses nativos, verificou elevação significativa do colesterol sérico em poucas semanas. Esse e outros indícios delinearam o chamado “paradoxo epidemiológico dietético” e anteciparam a hipótese dieta-coração, formalizada mais adiante. Já em 1938, foi reconhecida a associação entre hipercolesterolemia familiar (uma condição genética de colesterol extremamente elevado) e ocorrência precoce de xantomas e aterosclerose coronariana – o médico norueguês Carl Müller descreveu casos familiares e propôs tratar esses pacientes com dieta pobre em colesterol, introduzindo a ideia de que reduzir o colesterol poderia prevenir infartos, ainda que na época faltassem dados empíricos para comprovar tal medida.

Contudo, até meados do século XX, a relação colesterol-coração permaneceu controversa e sem consenso. O período pós-Segunda Guerra Mundial assistiu à realização de estudos epidemiológicos de grande porte. O Framingham Heart Study, iniciado em 1948 nos EUA, foi seminal: em 1957, Thomas Dawber e William Kannel publicaram análises demonstrando que níveis séricos elevados de colesterol se associavam proporcionalmente a maior incidência de doença coronariana na população acompanhada. Por sua vez, o fisiologista Ancel Keys lançou, a partir de 1954, o influente Seven Countries Study, correlacionando ingestão de gorduras saturadas, colesterol sérico e incidência de infarto em diferentes países – os resultados apoiaram a hipótese de que dietas ricas em gorduras animais levavam a colesterol alto e, por conseguinte, a mais aterosclerose. Essas evidências populacionais consolidaram o colesterol como fator de risco cardiovascular. Consequentemente, entidades médicas começaram a sugerir intervenções dietéticas: já em 1961 a American Heart Association publicava recomendações para reduzir o consumo de gordura saturada visando prevenir infartos.

Apesar dos dados acumulados, nos anos 1950-1970 instaurou-se aquilo que ficou conhecido como as “guerras do colesterol”. Alguns cardiologistas de renome na época questionavam a causalidade, argumentando que o colesterol elevado poderia ser consequência e não causa da doença cardíaca. Por exemplo, Paul Dudley White e Sir John McMichael no Reino Unido fizeram campanha cética quanto à hipótese lipídica, e postulavam que encontrar colesterol alto em coronariopatas equivaleria a encontrar bombeiros em incêndios – uma associação não causal. Michael Oliver, outro notável cardiologista britânico, inicialmente observou níveis de colesterol mais altos em pacientes infartados do que em controles, mas sob influência dos críticos chegou a duvidar do nexo causal. Somente décadas depois, com a emergência de evidências irrefutáveis, esses mesmos céticos mudaram de posição: Oliver, após os resultados do estudo 4S em 1994 (que demonstrou redução da mortalidade com uso de estatina para baixar LDL), retratou-se e tornou-se defensor do tratamento agressivo da hipercolesterolemia.

De fato, a virada do consenso científico deu-se entre as décadas de 1980 e 1990, impulsionada por três pilares: (1) avanços bioquímicos e genéticos, (2) ensaios clínicos de intervenção e (3) estudos de genética de populações. No campo bioquímico, a descoberta do receptor de LDL por Joseph Goldstein e Michael Brown em 1974 elucidou o mecanismo celular de remoção do LDL da circulação, explicando a base da hipercolesterolemia familiar (ausência ou defeito do receptor leva a colesterol extremamente alto e doença arterial precoce). O reconhecimento de que portadores de hipercolesterolemia genética homozigótica sofriam infartos já na infância consolidou fortemente a ideia de causalidade do colesterol. No plano terapêutico, a introdução das estatinas (inibidores da HMG-CoA redutase) a partir de 1987 permitiu testar experimentalmente a hipótese: se reduzir o colesterol causasse redução de eventos cardiovasculares, a relação seria causal. Os grandes ensaios clínicos randomizados dos anos 1990 – destacadamente o 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994) – mostraram exatamente isso: pacientes com colesterol alto tratados com estatina tiveram significativa redução de infartos e da mortalidade global em comparação a placebo. Esses resultados revolucionários convenceram a comunidade médica de vez. Por fim, estudos genéticos populacionais recentes (ex. análises de Mendelian randomization e coortes familiares) demonstraram que indivíduos com polimorfismos associados a colesterol LDL naturalmente mais baixo ao longo da vida apresentam risco drasticamente menor de doença cardiovascular, enquanto mutações que elevam LDL (como em PCSK9 ou ApoB) aumentam o risco – ou seja, a natureza forneceu “experimentos controlados” confirmando a relação dose-temporal dependente entre exposição ao LDL e aterosclerose.

Em suma, ao longo de um século o conhecimento científico avançou da descoberta fortuita do colesterol em cálculos biliares à compreensão abrangente de sua participação central na fisiopatologia cardiovascular. Esse percurso envolveu controvérsias intensas, mas culminou num consenso praticamente unânime de que o colesterol – notadamente transportado em certas lipoproteínas – desempenha papel causal fundamental na gênese da aterosclerose. Antes de examinarmos as evidências e argumentos contemporâneos sobre causalidade, convém delinear como o colesterol é metabolizado e transportado no organismo, bem como as diferentes partículas lipídicas envolvidas, pois esses aspectos esclarecem por que o colesterol elevado pode ser tão prejudicial.

Metabolização e transporte do colesterol no organismo

Do ponto de vista metabólico, o colesterol possui origem dual: endógena e exógena. A maior parte do colesterol em nosso corpo é sintetizada internamente: um adulto produz cerca de 800–1200 mg de colesterol por dia, principalmente no fígado (hepatócitos), mas também no intestino e em praticamente todas as células nucleadas (que necessitam colesterol para suas membranas). A via biossintética envolve mais de 30 reações enzimáticas, destacando-se a conversão de HMG-CoA em mevalonato pela enzima HMG-CoA redutase – etapa limitante que é alvo das estatinas. Essa produção endógena é regulada por mecanismos de retroalimentação negativa: quando as células possuem colesterol suficiente, a expressão da HMG-CoA redutase diminui e, simultaneamente, aumenta a expressão de receptores de LDL na membrana celular para captar colesterol da circulação caso necessário. A fonte exógena de colesterol provém da dieta, sobretudo de alimentos de origem animal (gemas de ovo, vísceras, crustáceos e produtos lácteos gordurosos são ricos em colesterol). No intestino delgado, cerca de 50% do colesterol dietético ingerido é absorvido (esse percentual pode variar conforme a dieta e fatores genéticos); o restante é excretado nas fezes.

Uma característica crucial do colesterol é sua hidrofobicidade: por ser insolúvel em meio aquoso, ele não pode se transportar livremente no sangue (que é principalmente água). Assim, o organismo desenvolveu complexos macromoleculares chamados lipoproteínas para carregar o colesterol (e outros lipídeos não polares, como triglicerídeos) através da circulação. As lipoproteínas consistem em uma partícula esférica com um núcleo hidrofóbico (contendo ésteres de colesterol e triglicerídeos) rodeado por uma camada anfipática de fosfolipídeos e colesterol não esterificado, na qual se inserem proteínas específicas chamadas apolipoproteínas. Essas apolipoproteínas estabilizam a partícula na circulação e servem como ligantes para receptores celulares, direcionando a distribuição dos lipídeos aos tecidos. Em suma, as lipoproteínas são “veículos” que permitem ao colesterol (e gorduras) viajarem pelo plasma de forma compatível com a solubilidade.

O metabolismo do colesterol pode ser dividido em dois grandes caminhos inter-relacionados: a via exógena (transportadora de lipídios dietéticos) e a via endógena (transportadora de lipídios sintetizados). Quando ingerimos uma refeição gordurosa, o colesterol dietético é incorporado a quilomícrons – partículas lipoproteicas gigantes produzidas pelas células intestinais. Os quilomícrons carreiam triglicerídeos e colesterol da dieta via circulação linfática e sanguínea até os tecidos periféricos, onde distribuem triglicerídeos (hidrolisados por enzima lipoproteína lipase). O remanescente dos quilomícrons, ainda rico em colesterol, é captado pelo fígado. Já o colesterol sintetizado pelo fígado (ou que retorna ao fígado via ciclo êntero-hepático da bile) é exportado para o plasma nas lipoproteínas endógenas chamadas VLDL (very low-density lipoproteins). As VLDL ricas em triglicerídeos secretadas pelo fígado sofrem ação da lipoproteína lipase nos capilares dos tecidos adiposo e muscular, perdendo triglicerídeos e se convertendo em partículas IDL e depois em LDL (low-density lipoproteins). O LDL é a principal lipoproteína de transporte de colesterol na circulação humana, responsável por levar o colesterol do fígado para os tecidos periféricos. Cerca de 60–70% do colesterol plasmático total em humanos normolipidêmicos está contido nas partículas de LDL. Essas partículas de LDL circulantes têm meia-vida relativamente longa (dias) e podem acessar a maioria dos leitos vasculares.

Finalmente, o colesterol retorna ao fígado principalmente via HDL (high-density lipoproteins), que participam do transporte reverso de colesterol. As HDL nascem pobres em lipídeos e adquirem colesterol livre dos tecidos periféricos e das próprias placas ateroscleróticas, esterificando-o (pela enzima LCAT) e entregando-o ao fígado (seja transferindo ésteres de colesterol para outras lipoproteínas pela proteína CETP, seja captadas diretamente pelo receptor scavenger B1 hepático). No fígado, o colesterol pode ser reutilizado para síntese de hormônios e membranas, convertido em ácidos biliares ou excretado na bile. Note-se que o corpo humano não possui enzimas para degradação completa do anel esteróide do colesterol – a principal via de eliminação consiste na excreção fecal de colesterol não absorvido e de ácidos biliares (derivados do colesterol). Assim, o balanço de colesterol corporal é delicado: pequenas variações na síntese, na absorção intestinal ou na excreção podem levar à sua acumulação progressiva.

Resumindo, o colesterol circula continuamente entre fígado, intestino e tecidos, embalado dentro de lipoproteínas. Esse arranjo difere de outros metabólitos (como a glicose, hidrossolúvel) e explica em parte por que o excesso de colesterol pode se depositar nos vasos: as lipoproteínas transportadoras, quando em excesso numérico ou anômalo, podem infiltrar a parede arterial, desencadeando aterosclerose. Em seguida, examinaremos essas diversas classes de lipoproteínas e quais delas estão implicadas de forma mais direta na gênese da doença cardiovascular.

Lipoproteínas plasmáticas e partículas aterogênicas

Historicamente, as lipoproteínas plasmáticas foram classificadas conforme sua densidade (que reflete a proporção de lipídeo vs. proteína na partícula) e mobilidade eletroforética. De modo simplificado, destacam-se: quilomícrons (os maiores e menos densos, ricos em triglicerídeos exógenos), VLDL (muito baixa densidade, ricos em triglicerídeos endógenos), IDL (intermediária densidade), LDL (baixa densidade, ricos em colesterol) e HDL (alta densidade, ricos em proteína). Nas nomenclaturas antigas de eletroforese, o HDL correspondia às “α-lipoproteínas” e o LDL às “β-lipoproteínas”. Já em 1967, Donald Fredrickson propôs um sistema fenotípico de classificação das hiperlipidemias em cinco tipos (I a V) baseado no perfil de partículas elevadas – esse esquema, adotado pela OMS na época, diferenciava se o excesso era de quilomícrons, VLDL, LDL etc.

Entretanto, com o progresso da ciência, compreendeu-se que essa hierarquização básica ocultava uma grande heterogeneidade qualitativa dentro de cada classe lipoproteica, a qual é clinicamente relevante.

Hoje reconhece-se que nem todas as partículas de LDL ou de HDL são iguais em termos de risco. Por exemplo, o LDL pode apresentar subclasses de tamanhos diferentes: partículas LDL pequenas e densas (sdLDL) parecem ser mais aterogênicas do que LDL maiores e mais leves. Estudos mostraram que indivíduos com predomínio de sdLDL (típico de síndromes metabólicas) têm risco coronariano aumentado, pois essas partículas penetram com mais facilidade na parede arterial e são mais suscetíveis à oxidação. Similarmente, no espectro do HDL existem subfrações (HDL2, HDL3 etc.) e funções complexas – níveis altos de HDL em si nem sempre significam proteção se a partícula estiver funcionalmente deficiente. O importante conceito atual é que o risco aterosclerótico se relaciona mais à quantidade total de partículas aterogênicas circulantes do que apenas à concentração de colesterol nelas contido. Por isso, surgiu a noção de colesterol não-HDL (que engloba todo colesterol contido em partículas potencialmente aterogênicas: VLDL, IDL, LDL, Lp(a) etc.) e a dosagem da apolipoproteína B (Apo B) como marcador substituto do número total de partículas aterogênicas.

Apolipoproteína B-100 é a principal proteína estrutural do LDL, VLDL, IDL e também da lipoproteína(a); cada partícula dessas contém exatamente uma molécula de Apo B-100. Portanto, a concentração plasmática de Apo B reflete diretamente o número total de partículas aterogênicas em circulação. Evidências indicam que a Apo B pode ser indicador de risco cardiovascular mais fidedigno que o LDL-colesterol isoladamente. Em uma metanálise de estudos prospectivos envolvendo mais de 220 mil indivíduos, o Apo B sérico apresentou associação mais forte com risco de eventos isquêmicos do que o LDL-colesterol – sugerindo que contar as partículas (via Apo B) é mais relevante do que medir o colesterol médio por partícula. Em indivíduos com muitos LDL pequenos, por exemplo, o LDL-colesterol pode estar aparentemente “normal” enquanto o número de partículas está elevado (refletido por Apo B alto), acarretando risco oculto. Assim, guidelines modernas frequentemente recomendam avaliar Apo B em quadros de hipertrigliceridemia ou síndrome metabólica, para melhor estratificação de risco.

Outra partícula de enorme interesse atual é a lipoproteína (a), abreviada Lp(a). Trata-se de uma variante do LDL na qual à Apo B-100 adere-se, por uma ponte dissulfeto, uma apolipoproteína adicional denominada apolipoproteína(a). A Apo(a) apresenta homologia estrutural com o plasminogênio (fator da cascata fibrinolítica), conferindo à Lp(a) propriedades trombogênicas além das aterogênicas. Os níveis de Lp(a) no sangue são fortemente herdados geneticamente e pouco influenciados por dieta ou estilo de vida. Diversos estudos epidemiológicos e genéticos identificaram a Lp(a) elevada como um fator de risco independente e causal para doença cardiovascular aterosclerótica. Indivíduos com Lp(a) sérica em níveis extremos (por ex., acima de 50 mg/dL, aproximadamente 120 nmol/L) apresentam risco aumentado de infarto do miocárdio e AVC isquêmico – algumas coortes apontam um aumento de 2 a 3 vezes no risco relativo para aqueles no percentil mais alto de Lp(a) em comparação aos de níveis baixos. Importante salientar que a Lp(a) contribui para a aterogênese tanto pela sua partícula LDL portadora de colesterol quanto pela interferência da Apo(a) na fibrinólise (potencializando tromboses sobre placas).

Devido a essa relevância, recomenda-se atualmente que todos os adultos dosem Lp(a) pelo menos uma vez na vida. Valores elevados (geralmente >50 mg/dL ou >125 nmol/L) identificam um subgrupo de pessoas de alto risco que podem se beneficiar de acompanhamento mais rigoroso e controle agressivo de outros fatores de risco. Infelizmente, não existem ainda terapias específicas consagradas para reduzir Lp(a) – fármacos em desenvolvimento, como inibidores de APO(a) por RNA antisenso, mostram promessas, mas até o momento o manejo de Lp(a) elevada restringe-se a reduzir o LDL-colesterol concomitante (para mitigar o “risco residual” atribuído à Lp(a)). Em síntese, a visão contemporânea ultrapassa a dicotomia “HDL bom vs. LDL mau” para um entendimento mais refinado: todas as partículas que contêm Apo B (LDL e seus parentes: IDL, VLDL remanescentes e Lp(a)) são potencialmente aterogênicas, algumas mais do que outras, ao passo que partículas com Apo A1 (HDL) tendem a ser anti-aterogênicas, embora a funcionalidade importe mais do que a quantidade.

Desenvolvimento do conhecimento científico e o estabelecimento de causalidade

Evidências contemporâneas da relação causal entre colesterol e risco cardiovascular

Evidências contemporâneas da relação causal entre colesterol e risco cardiovascular

Evidências contemporâneas da relação causal entre colesterol e risco cardiovascular

Evidências contemporâneas da relação causal entre colesterol e risco cardiovascular

Antes de prosseguirmos na questão central da causalidade entre colesterol e risco cardiovascular, cabe uma breve digressão sobre como a ciência moderna constrói e testa suas teorias – em especial no campo médico. Estabelecer uma relação de causa e efeito de forma inequívoca é notoriamente desafiador, pois a ciência lida quase sempre com inferências baseadas em observações empíricas, e não com provas lógicas absolutas. No século XVIII, David Hume já notara que jamais podemos observar diretamente a causalidade – o que percebemos são eventos correlacionados no espaço e tempo; a inferência de que um evento causa o outro deriva de pressupostos de regularidade e antecipação. Assim, a ciência recorre a metodologias e critérios para aproximar-se da demonstração causal com elevado grau de confiança.

No campo da saúde, Sir Austin Bradford Hill, em 1965, propôs um conjunto influente de critérios para julgar causalidade a partir de estudos epidemiológicos: entre eles, a força da associação (risco relativo alto), a consistência (repetição do achado em múltiplas populações e métodos), a especificidade (um fator específico levando a efeito específico), a temporalidade (a causa precede o efeito), o gradiente biológico (efeito dose-resposta), a plausibilidade e coerência biológica (mecanismo que faça sentido à luz do conhecimento), a evidência experimental (ex.: intervenções removendo a causa reduzem o efeito) e a analogia com outras relações causais estabelecidas. Quanto mais desses critérios forem atendidos, mais próxima de causal torna-se a relação investigada. Convém ressaltar, entretanto, que esses critérios são guias heurísticos – não são exigências absolutas, nem garantem certeza infalível, mas servem para estruturar o peso da evidência.

Na prática da pesquisa médica, o padrão-ouro para inferir causalidade é o ensaio clínico randomizado controlado. Nele, propositalmente se modifica um fator (por exemplo, administrar uma droga que reduz colesterol) e se observa prospectivamente o impacto em desfechos (como ocorrência de infarto), mantendo todas as demais variáveis equilibradas entre grupo intervenção e controle pelo processo de randomização. Se a intervenção alterar significativamente o desfecho, tem-se forte sustentação causal. Contudo, mesmo os ensaios clínicos possuem limitações: são de duração finita, englobam populações específicas e às vezes sofrem interferência de fatores de confusão residuais. Além disso, por razões éticas ou práticas, nem toda hipótese causal pode ser testada diretamente em humanos (não se pode, por exemplo, randomizar pessoas a consumir dietas extremamente aterogênicas por décadas para observar efeito).

Desse modo, a ciência médica frequentemente depende da convergência de múltiplos tipos de evidência – epidemiológica observacional, experimental em modelos animais, genética humana (experimentos naturais), fisiopatológica – para construir um argumento consistente de causalidade. O conhecimento desenvolve-se de forma cumulativa e autocorretiva: hipóteses são formuladas (muitas vezes a partir de observações iniciais ou insights teóricos), então testadas através de experimentos e estudos; resultados são publicados, criticados e reproduzidos; gradualmente emerge um consenso ou uma teoria dominante, embora sempre sujeita a revisões caso novos dados robustos surjam (conforme o filosófo Karl Popper notou, toda teoria científica é falsificável em princípio).

No caso específico da relação entre colesterol e doença cardiovascular, esse processo ocorreu ao longo de décadas, como vimos na seção histórica. Inicialmente havia apenas correlações e especulações; depois, experimentos com animais indicaram uma possível causalidade; estudos populacionais fortaleceram a associação; finalmente, intervenções e genética consolidaram a interpretação causal. Podemos dizer que todos os critérios de Bradford Hill foram satisfeitos nessa relação: a associação entre LDL alto e aterosclerose é forte e consistente em inúmeras coortes; a temporalidade é clara (colesterol elevado precede o desenvolvimento de placas em pessoas acompanhadas prospectivamente); há gradiente dose-resposta (quanto maior o nível de LDL, maior o risco, e reduções proporcionais de LDL acarretam reduções proporcionais de eventos); existe plausibilidade biológica bem estabelecida (mecanismos moleculares claros explicando como o LDL causa lesão arterial, discutidos mais adiante); e – talvez o ponto mais contundente – intervenções que baixam o LDL de diversas maneiras (dieta, medicamentos, aférese) reduzem a incidência de infartos em extensão coerente com a queda do LDL. Essa última evidência experimental confere um selo de causalidade dificilmente obtido para outros fatores de risco. Como resultado, a comunidade científica e as diretrizes internacionais hoje não hesitam em afirmar: o colesterol LDL elevado é um fator causal direto da aterosclerose.

É importante reconhecer, entretanto, que a ciência permanece aberta a escrutínio e debate – um saudável ceticismo exige que hipóteses sejam continuamente testadas contra a realidade. No tópico do colesterol, apesar do consenso majoritário, ainda há algumas vozes discordantes publicando críticas. A seguir, revisaremos sucintamente as principais evidências contemporâneas pró-causalidade e as alegações dos que a contestam, para então concluir quão sólida é a resposta à pergunta principal deste texto.

Evidências contemporâneas da relação causal entre colesterol e risco cardiovascular

Acumulam-se atualmente evidências de múltiplas linhas indicando que níveis elevados de colesterol, especialmente carreados em lipoproteínas contendo Apo B (LDL e partículas afins), desempenham papel causal na patogênese da aterosclerose e seus desfechos. Podemos agrupar essas evidências em: epidemiológicas, intervencionistas e genéticas, além das fisiopatológicas (mecanísticas) que abordaremos em seção própria.

Do ponto de vista epidemiológico clássico, já mencionamos os achados de estudos como Framingham e Seven Countries nos anos 1950-60. Desde então, inúmeras outras coortes e meta-análises confirmaram a associação positiva entre colesterol LDL e eventos cardiovasculares em diferentes populações, idades e sexos. O Emerging Risk Factors Collaboration, por exemplo, analisou 68 estudos prospectivos e encontrou relação log-linear entre concentrações de colesterol não-HDL e risco de doença coronariana, sem um limiar inferior evidente – ou seja, mesmo dentro da faixa considerada “normal” de colesterol, níveis relativamente mais baixos associam-se a menor risco. Essa noção de “quanto mais baixo melhor” ganhou evidência empírica especialmente com os ensaios clínicos de redução intensiva do LDL, que demonstraremos adiante. Em paralelo, estudos de seguimento a longo prazo de pacientes com hipercolesterolemia familiar mostraram que, sem tratamento, esses indivíduos têm probabilidade muito aumentada de eventos cardiovasculares precoces, reforçando a ligação nível-duração da exposição ao colesterol e dano arterial cumulativo.

A prova intervencionista mais forte advém dos ensaios clínicos randomizados de terapias hipolipemiantes. Após o marco do 4S (1994), diversos outros RCTs cimentaram os benefícios de reduzir LDL: LIPID, CARE, WOSCOPS, HPS, entre outros, em prevenção secundária e primária. Meta-análises dessas estatinas evidenciaram que a cada redução de 1 mmol/L (~39 mg/dL) no LDL obtém-se cerca de 20-25% de redução no risco relativo de eventos coronarianos maiores. Importante, estudos mais recentes ampliaram esse paradigma: o estudo JUPITER (2008) mostrou benefício de estatina mesmo em indivíduos com colesterol basal não muito alto, contanto que houvesse inflamação sistêmica elevada (PCR alta); o IMPROVE-IT (2015) demonstrou benefício adicional ao adicionar ezetimiba (fármaco que reduz absorção de colesterol) em pacientes já em estatina, comprovando que reduzir o LDL por outro mecanismo que não a estatina ainda assim reduz eventos, o que afasta a hipótese de que os benefícios das estatinas seriam devidos a pleiotropias não relacionadas ao colesterol. Mais recentemente, ensaios com inibidores de PCSK9 (potentes redutores de LDL via aumento de receptores hepáticos) – por exemplo, FOURIER (2017) e ODYSSEY Outcomes (2018) – confirmaram reduções adicionais de eventos com níveis de LDL caindo a patamares antes inéditos (<30 mg/dL), sem prejuízo de segurança. Em todos esses estudos, verificou-se uma relação proporcional: quanto maior a queda absoluta do LDL e quanto mais prolongado o tratamento, maior a proteção acumulada. Isso satisfaz um critério crucial de causalidade: manipular a suposta causa altera o efeito na direção esperada, em magnitude coerente e reprodutível. De fato, um Consensus Panel da European Atherosclerosis Society em 2017 analisou mais de 200 estudos (epidemiológicos, genéticos e clínicos) e concluiu: “evidência consistente de diferentes tipos de estudos estabelece de forma inequívoca que o LDL causa doença aterosclerótica cardiovascular”.

No âmbito genético, dois tipos de investigação trouxeram informações contundentes. Primeiro, estudos de randomização Mendeliana: utilizando-se variantes genéticas que influenciam os níveis de colesterol ao longo da vida (por exemplo, polimorfismos em PCSK9, HMGCR, APOB, LDLR), pesquisadores puderam simular “ensaios naturais” de redução ou elevação do LDL. Uma meta-análise publicada em 2012 por Ference et al. combinou vários desses polimorfismos e encontrou que indivíduos geneticamente predispostos a ter LDL ~15 mg/dL mais baixo desde o nascimento exibiam risco ~30% menor de doença coronária por esse único fator – consistente com o efeito acumulado esperado, e notavelmente idêntico ao benefício observado em quem inicia tratamento medicamentoso bem mais tarde na vida, mas multiplicado pelo tempo de exposição. Em suma, a genética confirma tanto a cumulatividade temporal do efeito do LDL (quanto mais cedo e por mais tempo mantido baixo, maior a redução de risco) quanto a especificidade de via (polimorfismos que atuam pela via do receptor de LDL conferem proteção proporcional). O segundo tipo de investigação genética são as análises de grandes coortes familiares e populacionais: exemplos incluem o acompanhamento de famílias com hipercolesterolemia monogênica (mutações de ganho de função em PCSK9 ou perda de função no receptor LDL causam risco altíssimo de infarto precoce, ao passo que o oposto – mutações inativadoras de PCSK9 – levam a LDL extremamente baixo e praticamente ausência de aterosclerose clinicamente significativa). Todos esses achados genéticos se alinham perfeitamente com a noção de causalidade do LDL.

Diante desse corpo de evidências interconectadas, as sociedades médicas internacionais adotaram uma posição firme. Por exemplo, as diretrizes europeias e norte-americanas de prevenção cardiovascular afirmam que o LDL não é apenas um “fator de risco” mas sim um fator causal cuja redução deve ser uma prioridade para prevenir eventos. Uma cardiologista resumiu recentemente: “o colesterol deixou de ser visto apenas como fator de risco para ser reconhecido como causa direta de infartos – ao reduzir o colesterol, interrompemos o processo aterosclerótico, as placas estabilizam ou até regridem, e os eventos cardiovasculares caem”. Essa declaração reflete o consenso atual embasado nos dados expostos.

Debate atual: há controvérsia sobre a causalidade do colesterol?

Frente à robustez das evidências apresentadas, pode surpreender que ainda exista debate. Contudo, no espírito crítico próprio da ciência, alguns pesquisadores e profissionais têm questionado aspectos da “hipótese lipídica” ao longo dos anos. Importa distinguir, porém, debate legítimo (que ajuda a refinar conhecimentos) de teses francamente refutadas pelo peso das provas. Hoje, a posição esmagadoramente majoritária na cardiologia e lipidologia – sustentada por painéis de especialistas, meta-análises e diretrizes de várias partes do mundo – é que a elevação das partículas contendo colesterol LDL tem papel causal na aterosclerose e que sua redução promove benefício clínico. Essa visão é considerada praticamente incontroversa no meio acadêmico; negar tal relação equivale, para muitos líderes da área, a “contrariar um maciço conjunto de evidências científicas acumuladas” ao longo de décadas.

Ainda assim, uma minoria de autores, alguns autointitulados “céticos do colesterol”, contesta a causalidade. Eles argumentam, por exemplo, que existem populações em que o colesterol alto não se correlaciona tão fortemente com eventos (como alguns estudos observacionais em idosos), ou que muitos infartos ocorrem em pessoas com colesterol “normal”, ou ainda que marcadores inflamatórios seriam os verdadeiros vilões e o colesterol apenas um coadjuvante. Em 2018, um grupo notável de dissidentes (Ravnskov, Diamond, Kendrick e colaboradores) publicou uma revisão controversa afirmando que a hipótese colesterol-LDL não satisfaziria nenhum dos critérios de Bradford Hill e que os benefícios das estatinas seriam duvidosos em prevenção primária. Segundo esses autores, haveria vieses e “falhas” nas análises pro-colesterol, e fatores como a inflamação, estresse oxidativo ou distúrbios metabólicos explicariam melhor a aterosclerose do que o colesterol em si. Eles frequentemente recorrem a exemplos como: indivíduos com doenças agudas ou certos cânceres apresentam colesterol baixo e, paradoxalmente, mortalidade alta (o que é explicado por inversão causal – a doença subjacente reduz o colesterol, e não o contrário), ou ainda citam estudos observando que idosos com colesterol um pouco mais alto às vezes vivem mais (o que envolve questões de seleção de sobreviventes e efeitos protetores do colesterol contra outras doenças, sem negar seu efeito aterogênico).

Como essas alegações foram recebidas? A comunidade científica analisou-as criticamente e identificou falácias metodológicas em muitas delas. Por exemplo, os críticos tendem a selecionar dados que convêm à sua tese e ignorar o conjunto maior (cherry picking); misturam correlação sem ajuste para confundidores (p.ex., não diferenciam indivíduos doentes de saudáveis ao correlacionar colesterol com mortalidade total); ou exageram efeitos colaterais de medicações e minimizam seus benefícios absolutos. Diversos especialistas publicaram refutações apontando que, ao contrário do alegado, os critérios de Bradford Hill são sim satisfeitos pela relação LDL-aterosclerose – força, consistência, temporaneidade, gradiente, plausibilidade e evidência experimental estão amplamente documentados. Além disso, argumenta-se que se o LDL elevado fosse “inócuo” ou mero epifenômeno da inflamação, então intervenções para baixá-lo não reduziriam eventos (o que sabemos ser falso, pois reduzem), e indivíduos com mutações genéticas que abaixam LDL não teriam benefício (quando de fato têm proteção impressionante). A analogia dos “bombeiros na casa em chamas” se mostra invertida na prática: se o colesterol LDL fosse apenas um espectador, removê-lo (baixá-lo) deveria piorar a situação – porém observamos o oposto, remover/baixar LDL atenua o incêndio da aterosclerose.

Outra linha de argumento dos céticos envolve questionar a eficácia e segurança das estatinas, insinuando que a indústria farmacêutica teria influenciado a percepção de risco do colesterol. Embora seja sempre válido escrutinar potenciais conflitos de interesse na ciência, nesse caso a convergência de evidências independentes (por exemplo, estudos genéticos e resultados de medicamentos não comerciais como a troca plasmática por aférese em hipercolesterolemia grave, que também previne eventos) torna a hipótese de um engano coletivo altamente improvável. De fato, pacientes com hipercolesterolemia familiar tratados precoce e agressivamente têm sobrevida muito melhor do que no passado, corroborando diretamente o nexo causal e o benefício do tratamento.

Portanto, podemos delinear as duas posições atuais: a posição científica dominante, embasada em evidências multidisciplinares, afirma que LDL elevado é causal na aterogênese e que reduzir seus níveis reduz proporcionalmente o risco – esta posição é defendida por praticamente todas as sociedades de Cardiologia, Endocrinologia e Medicina Interna em seus documentos oficiais. Uma posição minoritária (muitas vezes propagada fora dos fóruns científicos tradicionais, em livros populares ou blogs) nega ser possível afirmar causalidade, atribuindo a aterosclerose a outros fatores e considerando o colesterol um alvo indevido. Ao avaliar qual posição está correta, deve-se pesar o volume e a qualidade das provas. Nesse sentido, a posição dominante se sustenta em centenas de estudos robustos e é coerente dentro de um arcabouço fisiopatológico.

A posição alternativa, embora sirva como alerta contra simplificações (lembrando-nos de que a aterosclerose é multifatorial e que tratar colesterol não elimina outros riscos), não conseguiu apresentar evidência equivalente em peso ou uma teoria alternativa convincente que explique os fatos observados de maneira superior. Em ciência, hipóteses são derrubadas quando incompatíveis com observações: a hipótese “colesterol não causa aterosclerose” não consegue explicar por que reduzir colesterol previne infartos, nem por que mutações que aumentam colesterol causam infartos precoces. Assim, o consenso considera-se amplamente justificado. É claro que a pesquisa continua – por exemplo, investiga-se o papel de partículas residuais, inflamação adjacente, ou busca-se terapias novas – mas esses esforços se somam, e não se opõem, à noção de que o colesterol elevado é um agente causal crítico que deve ser combatido.

Mecanismos pelos quais o colesterol elevado provoca aterosclerose

O que um leigo deve entender desse debate?

Tendo estabelecido que as partículas ricas em colesterol, especialmente o LDL, estão causalmente implicadas no risco cardiovascular, podemos dissecar como esse processo ocorre a nível biológico. A aterosclerose é uma doença complexa, mas seu passo inicial pode ser descrito pela chamada resposta ao retenção de lipoproteínas na parede arterial. Em indivíduos com colesterol plasmático elevado (especialmente LDL alto), o excedente de partículas LDL consegue infiltrar a camada íntima das artérias – isto ocorre preferencialmente em pontos de fluxo sanguíneo turbulento ou lento (curvaturas, bifurcações arteriais), onde a permeabilidade endotelial é relativamente aumentada. O endotélio íntegro e funcional costuma impedir adesão e entrada excessiva de lipídeos; porém, sob estresse hemodinâmico ou lesão subclínica (por hipertensão, tabagismo, glicemia elevada), a penetração de LDL na íntima é favorecida. Mesmo em condições normais, entretanto, alguma quantidade de LDL extravasa do lúmen vascular para o espaço subendotelial – e estudos mostram que nas áreas propensas a lesão (ex. saída de vasos coronários) ocorre maior retenção dessas partículas pelo tecido conjuntivo local. Essa retenção é mediada principalmente por proteoglicanos da matriz que se ligam à Apo B do LDL, aprisionando as partículas na íntima.

Uma vez retido, o LDL sofre modificações oxidativas e enzimáticas no microambiente tecidual. O LDL oxidado adquire propriedades pró-inflamatórias: as células endoteliais passam a expressar moléculas de adesão (como VCAM-1) que recrutam monócitos circulantes para o local. Esses monócitos atravessam o endotélio e se diferenciam em macrófagos no interior da íntima arterial. Os macrófagos, por sua vez, expressam receptores “scavenger” que reconhecem e ingerem avidamente o LDL modificado, acumulando grandes quantidades de colesterol nos seus lisossomos. Com o excesso de lipídeos, eles se transformam em células espumosas (foam cells), que se agregam formando as estrias gordurosas – lesões iniciais da aterosclerose visíveis histologicamente como depósito subendotelial de gordura. Nesse estágio, desencadeia-se um ciclo vicioso inflamatório: os macrófagos ativados liberam citocinas que atraem mais leucócitos, promovem proliferação de células musculares lisas vindas da camada média (essas células musculares migram para a íntima e produzem matriz colágena em torno da lesão) e perpetuam a resposta imunológica local. Formou-se assim uma placa de ateroma em desenvolvimento, constituída por um núcleo lipídico (rico em colesterol livre e ésteres de colesterol provenientes das células espumosas mortas) coberto por um “capuz” fibroso de músculo liso e colágeno.

Importante destacar que a inflamação gerada é tanto consequência quanto causa adicional de progressão da placa. A presença de colesterol oxidado é um estímulo central para a inflamação na íntima; por outro lado, fatores inflamatórios sistêmicos (por exemplo, proteína C reativa elevada, interleucinas) podem exacerbar a disfunção endotelial e a captação de LDL pelas artérias. Assim, colesterol elevado e inflamação atuam em sinergia – não são explicações excludentes, mas peças complementares do quebra-cabeça aterosclerótico. De fato, descobertas recentes como o sucesso do anti-inflamatório canaquinumabe em reduzir eventos cardiovasculares (CANTOS trial, 2017) confirmam que amortecer a inflamação reduz parcialmente o risco, embora não substitua a necessidade de baixar o colesterol. Isso reflete o modelo contemporâneo da aterogênese: o LDL elevado é a “fagulha” e o “combustível” que inicia a formação da placa, enquanto a resposta inflamatória do hospedeiro age como vento que atiça as chamas e determina a instabilidade das placas.

Outro componente-chave do mecanismo é a oxidação do LDL. LDL oxidado não apenas é prontamente engolfado por macrófagos, mas também direciona o tipo de resposta imune – ele é quimiotático, ou seja, atrai monócitos ao local da lesão, e induz esses macrófagos a liberar enzimas proteolíticas e espécies reativas que agravam o dano tecidual. Com o tempo, o núcleo necrótico da placa cresce (devido à apoptose de células espumosas sobrecarregadas e à incapacidade de remoção adequada do colesterol – disfunção essa que envolve HDL insuficiente ou disfuncional). O capuz fibroso, inicialmente útil para isolar o material necrótico do sangue, pode se tornar delgado e frágil se a inflamação for intensa, porque metaloproteinases degradam as fibras de colágeno. Forma-se assim a placa vulnerável, predisposta à ruptura. Quando uma placa aterosclerótica rompe, ocorre exposição súbita do conteúdo lipídico e de fatores pró-trombóticos ao sangue circulante, gerando a formação de um trombo intraluminal. Esse trombo pode ocluir total ou parcialmente o vaso, resultando clinicamente no infarto agudo do miocárdio (se em coronária) ou no AVC isquêmico (se em cerebral), dentre outras síndromes conforme a artéria afetada.

Diante desse panorama, é possível entender por que quanto mais colesterol LDL circulante, maior a chance de placas se formarem e maior o crescimento das já existentes. Inversamente, reduzir a carga de LDL no sangue desacelera a progressão das placas e pode até levar a uma discreta regressão (diminuição do núcleo necrótico e estabilização com capa fibrosa mais espessa). De fato, em estudos de ultrassom intracoronariano (IVUS) observou-se que pacientes que atingem LDL muito baixos sob terapia intensiva apresentam redução do volume das placas ao longo de 2 anos em comparação a grupos controle. Em paralelo, no contexto clínico, quando um paciente chega com síndrome coronária aguda (placa rompida), iniciar imediatamente alta dose de estatina tem efeito estabilizador, reduzindo recidivas – isso ocorre tanto pela redução rápida do colesterol intraplaca quanto por efeitos pleiotrópicos (antioxidantes, anti-inflamatórios) do fármaco.

Em resumo, os passos mecanísticos essenciais ligando colesterol alto a risco cardiovascular são: LDL elevado no plasma → maior infiltração e retenção de LDL na íntima arterial → modificação oxidativa do LDL retido → inflamação local com recrutamento de monócitos → formação de células espumosas e expansão da lesão lipídica → desenvolvimento de placa fibrolipídica na artéria → possível ruptura da placa e trombose sobreposta levando a eventos isquêmicos agudos. A aterosclerose pode ser vista como um produto da interação entre o fator causal ofensivo (colesterol/Apo B) e as respostas defensivas do organismo (imunoinflamação e tentativas de reparo). O desequilíbrio prolongado a favor do ofensivo resulta na doença manifesta.

O que um leigo deve entender desse debate?

Diante de tanta informação complexa, como traduzir a questão para o público não especializado de forma útil e fidedigna? Primeiramente, o leigo deve ser informado de que a esmagadora maioria das evidências científicas indica sim uma relação causal entre colesterol LDL alto e risco cardiovascular. Em termos práticos: se uma pessoa tem colesterol LDL muito elevado, especialmente de forma sustentada, ela tem maior probabilidade de desenvolver entupimento das artérias (aterosclerose) ao longo da vida, o que pode levar a infarto do miocárdio, derrame cerebral ou outras complicações circulatórias. Por isso, as recomendações médicas de controlar o colesterol não são arbitrárias, mas baseiam-se nesse elo causal bem documentado. Seguir orientações de dieta saudável, exercício físico regular e, quando necessário, uso de medicações para baixar o colesterol (como estatinas) é uma medida preventiva crucial para diminuir o risco de eventos fatais ou incapacitantes no futuro.

É importante também esclarecer que, embora existam divergências pontuais na comunidade médica – e frequentemente amplificadas pela mídia ou por fontes menos confiáveis – essas são visões minoritárias. O consenso de especialistas, respaldado por órgãos sérios como a Sociedade Brasileira de Cardiologia, a American Heart Association, a European Society of Cardiology, é de que colesterol LDL alto faz mal ao coração e deve ser tratado. Ao leigo pode soar confuso quando ouve algum profissional dizer que “colesterol não causa doença” – mas deve-se considerar que tal afirmação está na contramão do conhecimento validado. Em ciência, posições não são questão de opinião pessoal, mas de evidência. E a evidência de benefício ao reduzir colesterol é tão clara que hoje não tratar alguém com LDL de 220 mg/dL, por exemplo, seria considerado má prática, exceto se houver contraindicação específica. Portanto, uma pessoa com LDL persistentemente elevado (seja por genética, seja por dieta inadequada) deve buscar orientação médica e provavelmente precisará intervir, muitas vezes com medicamentos de uso contínuo, para evitar problemas maiores adiante. Assim como controlar a pressão alta ou o diabetes, controlar o colesterol é parte essencial dos cuidados preventivos de saúde.

Outro ponto para o público leigo é compreender que colesterol não age sozinho: o risco cardiovascular é multifatorial. Então, não basta focar somente no colesterol e negligenciar tudo mais. Parar de fumar, manter peso adequado, tratar hipertensão, gerir o estresse, tudo isso também importa. Contudo, no indivíduo de risco elevado ou com colesterol muito alto, ignorar o colesterol seria um erro estratégico – especialmente porque hoje dispomos de terapias efetivas e seguras para reduzi-lo. As estatinas, por exemplo, já existem há mais de 30 anos e foram administradas a dezenas de milhões de pessoas, salvando incontáveis vidas ao prevenir infartos e AVCs. Seus efeitos colaterais são bem conhecidos e, em geral, superados amplamente pelos benefícios em quem tem indicação precisa. Além disso, novas terapias (como os inibidores de PCSK9) ampliam as possibilidades de redução intensiva do LDL com excelente tolerabilidade.

Em suma, o leigo deve reter a mensagem: colesterol “ruim” (LDL) elevado não é algo a se ignorar – ele de fato contribui para ataques cardíacos e derrames, e portanto vale a pena adotar as medidas recomendadas para mantê-lo baixo. A controvérsia que existe é mais acadêmica e histórica, e não deve ser interpretada como “os médicos não sabem se colesterol faz mal ou não”. Sabemos sim, com alto grau de certeza, que faz mal quando em excesso. A dúvida real é apenas quão agressivo deve ser o tratamento em cada caso individual, o que depende do contexto clínico (risco global do paciente). Por exemplo, uma pessoa jovem, sem outros fatores de risco, com colesterol ligeiramente elevado, pode inicialmente tentar controle apenas com dieta/exercício. Já uma pessoa de meia-idade com LDL muito alto ou com histórico familiar de doença cardíaca precoce deve provavelmente usar medicação mais cedo. Em todos os casos, decisões devem ser compartilhadas com o médico, levando em conta as particularidades e preferências, mas sempre fundamentadas no conhecimento científico sólido disponível.

Conclusão

Com base na vasta gama de evidências científicas acumuladas, pode-se afirmar com elevada confiança que existe uma relação de causalidade entre a concentração elevada de certas moléculas de colesterol – sobretudo as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e demais partículas que contêm Apo B – e o risco cardiovascular aterosclerótico. Em outras palavras, colesterol LDL elevado não é meramente um marcador, mas um agente que contribui diretamente para lesar as artérias e precipitar eventos como infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Tal conclusão apoia-se em argumentos convergentes: (1) associação epidemiológica consistente entre hipercolesterolemia e doença cardiovascular; (2) experimentos clínicos e populacionais demonstrando que reduzir o LDL acarreta redução proporcional de eventos adversos; (3) evidências genéticas de que indivíduos com colesterol geneticamente baixo são protegidos, enquanto aqueles com colesterol geneticamente alto são propensos à aterosclerose prematura; e (4) compreensão mecanística detalhada de como o acúmulo de colesterol nas paredes arteriais desencadeia inflamação e formação de placas instáveis.

Ademais, a dissidência de alguns poucos autores quanto a essa causalidade não encontra respaldo factual diante do peso das provas contrárias. Embora seja verdade que estabelecer causalidade inequívoca em ciências da vida sempre carrega algum grau de inferência, no caso do colesterol as inferências tornaram-se tão robustas que a comunidade médico-científica trata a relação como causal “além de razoável dúvida”. Negar esse vínculo equivaleria a rejeitar um dos paradigmas mais bem sustentados da medicina preventiva moderna.

Portanto, do ponto de vista prático e ético, profissionais de saúde e pacientes devem agir de acordo com a premissa de que o colesterol LDL elevado é prejudicial e reduzi-lo traz benefício. Diretrizes atuais são explícitas em recomendar metas cada vez mais rigorosas de LDL conforme o nível de risco do paciente – por exemplo, em indivíduos de risco muito alto ou extremo (como os com doença aterosclerótica estabelecida ou hipercolesterolemia familiar), alvos de LDL inferiores a 50 ou mesmo 40 mg/dL vêm sendo preconizados, algo impensável décadas atrás, mas justificado pelos dados recentes que “quanto mais baixo, melhor”. Simultaneamente, marcadores outrora negligenciados, como Apo B e Lp(a), entraram no escopo de avaliação de risco e potencial intervenção, reforçando a visão de que não é o colesterol total em si, mas as partículas aterogênicas que o carregam, as responsáveis diretas pelo risco.

Em conclusão, a pergunta principal – há relação de causalidade entre risco cardiovascular e elevada concentração de algumas moléculas de colesterol? – pode ser respondida afirmativamente: sim, níveis elevados de lipoproteínas aterogênicas (partículas contendo colesterol Apo B, especialmente LDL e Lp(a)) causam, em alta probabilidade, aumento do risco de doenças cardiovasculares ateroscleróticas. Essa relação causal está fundamentada em sólido arcabouço científico e explica por que intervenções para baixar colesterol salvam vidas. Assim, entre as posições divergentes, aquela respaldada pelo conjunto de evidências é a de que o colesterol “ruim” não é apenas um espectador, mas protagonista na história da aterosclerose – e combatê-lo constitui medida comprovada de prevenção. Como corolário, profissionais e pacientes devem confiar nas recomendações baseadas nessa premissa causal, adotando medidas de estilo de vida e farmacológicas para manter o colesterol em faixas seguras, sem esquecer dos demais fatores de risco. Ao fazê-lo, estaremos atuando nas causas da doença, e não apenas nos sintomas, honrando o princípio hipocrático de prevenir o mal antes que ele ocorra.

Referências:

• Kuijpers PMJC. History in medicine: the story of cholesterol, lipids and cardiology. E-Journal of Cardiology Practice. 2021;19.

• Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472.

• Ravnskov U, de Lorgeril M, Diamond DM, et al. LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018;11(10):959-970.

• Sniderman AD, Williams K, Contois JH, et al. A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4(3):337-345.

• Saeedi R, Frohlich J. Lipoprotein(a), an independent cardiovascular risk marker. Lipids Health Dis. 2016;15:95.

• Sociedade Brasileira de Cardiologia. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2025.